The Nobel Prize of Physiology or Medicine, 1923: controversies on the discovery of the antidiabetic hormone

Altres ajuts: acords transformatius de la UABTo analyze the main contributions to the discovery of the antidiabetic hormone in the period between 1889, the year in which Oskar Minkowski demonstrated that complete pancreatectomy in dogs caused diabetes, and the year 1923, the date in which the clinical use of insulin was consolidated. A main objective has been to review the controversies that followed the Nobel Prize and to outline the role of the priority rule in Science. We have considered the priority rule defined by Robert Merton in 1957, which takes into account the date of acceptance of the report of a discovery in an accredited scientific journal and/or the granting of a patent, complemented by the criteria set out by Ronald Vale and Anthony Hyman (2016) regarding the transfer of information to the scientific community and its validation by it. The awarding of the Nobel Prize in Physiology or Medicine in October 1923 has represented a frame of reference. The claims and disputes regarding the prioritization of the contributions of the main researchers in the organotherapy of diabetes have been analyzed through the study of their scientific production and the debate generated in academic institutions. According to the criteria of Merton, Vale and Hyman, the priority of the discovery of the antidiabetic hormone corresponds to the investigations developed in Europe by E. Gley (1900), GL Zülzer (1908) and NC Paulescu (1920). (2) The active principle of the pancreatic extracts developed by Zülzer (acomatol), Paulescu (pancreina) and Banting and Best (insulin) was the same. (3) JB Collip succeeded in isolating the active ingredient from the pancreatic extract in January 1922, eliminating impurities to the point of enabling its use in the clinic. (4) In 1972, the Nobel Foundation modified the purpose of the 1923 Physiology or Medicine award to Banting and Macleod by introducing a new wording: "the credit for having produced the pancreatic hormone in a practical available form" (instead of "for the discovery of insulin")

On the occasion of the centennial of the Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1923: Nicolae C. Paulescu-between scientific creativity and political fanatism

Altres ajuts: acords transformatius de la UABSince the Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded in 1923 to FG Banting and JJR Macleod, many voices have been raised against this decision. The bitterest protest was that of the Romanian scientist Nicolae C. Paulescu. In 2002, The Romanian Academy of Sciences, the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the International Diabetes Federation (IDF) planned to hold a series of academic events the following year in Paris to acknowledge Paulescu's scientific merits in the discovery of the antidiabetic hormone. However, the initiative was cancelled in August 2003, when the European Center of the Simon Wiesenthal Foundation (SWC) accused Paulescu of being antisemitic. The authors of this manuscript have decided to approach "the Paulescu case" from its double aspect, scientific and sociopolitical, to analyze the circumstances surrounding the discovery of the antidiabetic hormone, and Paulescu's alleged antisemitic past in the historical context of the Romanian nation in the interwar period. We contacted the SWC and people related to the 2003 events in Paris. We performed a comparative review of the documents published by the Toronto group and by Paulescu and analyzed the correspondence and articles generated by international experts from the scientific community interested in the controversy. We carried out an exhaustive bibliographic search through several online catalogs (INDEXCAT, NLM Gateway, EUREKA, MEDHIST). We travelled to Bucharest, where we visited Paulescu's house-museum, interviewed a former student of the Romanian professor, and a prominent medical historian who was knowledgeable about Paulescu's scientific and political biography. Dan Angelescu†, son of Dr. Constantin Angelescu (1904-1990), Paulescu's nephew and collaborator, provided us with a copy of all the available documentation from Paulescu's personal archive. It constitutes an essential source for understanding Paulescu's personal, political and academic biography. Archives consulted: Românǎ Academy (Bucharest). Personal Archive of Paulescu, House -Museum (Bucharest)*. Romanian Jewish Heritage (Bucharest). http://romanianjewish.org/ **. Simon Wiesenthal Center (Los Angeles, CA) http://www.wiesenthal.com **. Romanian Patent Office. Oficiul de Stat pentru Invenții şi Mǎrci (OSIM) (Bucharest)***. Nobel Archives (Stockholm) https://www.nobelprize.org . Internet Archive (San Francisco, CA) https://archive.org **. Wellcome Library (London) https://wellcomelibrary.org **. The European Library https://www.theeuropeanlibrary.org/ **. US National Library of Medicine, NLM historical collections http://www.nlm.nih.gov/hmd/index.html **. US. Holocaust Memorial Museum http://www.ushmm.org/ (*: archive consulted on site; **: material found in the online catalog of the archive; ***: archivists sent us digitized copies of archival material). Books consulted for information on the history of Romania and antisemitism: "Nationalist ideology and antisemitism. The case of Romanian intellectuals in the 1930s", by Leon Volovici; "The mystique of ultranationalism: History of the Iron Guard, Romania, 1919-1941" by Francisco Vega; "Romania 1866-1947", by Keith Hitchins; "History of Romania. Compendium", by Ioan-Aurel Pop and Joan Bolovan; "The Holocaust in Romania. The destruction of Jews and Gypsies under the Antonescu regime, 1940-1944", by Radu Ioanid; "The Jews of East Central Europe between the World Wars", by Ezra Mendelson; "Cultural Politics in Greater Romania. Regionalism, Nation Building and Ethnic Struggle, 1918-1930", by Irina Livezeanu, and "Judeophobia. How and when it is born, where and why it survives", by Gustavo Daniel Perednik. Articles are referenced in the bibliography section at the end of the manuscript. A-Nicolae Paulescu developed an intense long-term research activity, which included complete pancreatectomy and preparation of a pancreatic extract (PE) containing the antidiabetic hormone he called pancreina. Parenteral administration of the PE achieved excellent results in the treatment of experimental diabetes in dogs and induction of hypoglycemia in the healthy animal. This work was initiated before 1916 and published at least eight months antedating the publication of the first article by Banting and Best (February 1922), who were acquainted with Paulescu's results, but misinterpreted them. The pancreatic extract of the two Canadian researchers, -iletin/insulin-, only achieved similar results to that of the Romanian scientist once they abandoned the use of the "degenerated pancreas" extract (ligation of the ductal system), replacing it with the pancreas of adult or fetal bovine. Pancreina and insulin were very similar. The award of the Nobel Prize in Physiology or Medicine to FG Banting and JJR Macleod in October 1923 honored the successful clinical use of insulin in patients with diabetes mellitus. Paulescu's achievements were ignored. B-Nicolae Paulescu publicly manifested his Judeophobic ideology on multiple occasions in academic and political interventions and in publications and participated with other figures from the Romanian intellectual sphere in the founding of the Uniunea Național Crestinǎ (UNC, National Christian Union) in 1922 and of the Liga Apǎrǎrii Național Cresține (LANC, League for Christian National Defense) in 1923, antisemitic far-right political parties, associated with an irrational Christian orthodoxy and hatred of Jews. Paulescu played a pivotal role in the spread of antisemitism. A-The Romanian scientist NC Paulescu started an intense research program aimed at the isolation of the antidiabetic hormone before 1916, including an original procedure of pancreatectomy in the dog and the elaboration of a pancreatic extract that achieved excellent results in the treatment of experimental diabetes, demonstrating its beneficial effects on the metabolism of carbohydrates, proteins and fats and reducing both glycosuria and glycemia and the urinary excretion of ketone bodies of depancreatized dogs toward normality. The results of these investigations were published in 1920 and 1921, predating the first report published by FG ​​Banting and CH Best in February 1922. It has been sufficiently demonstrated that Canadian researchers were aware of Paulescu's excellent results, mentioning them only in passing, albeit erroneously misrepresenting key results of the Romanian scientist's publication in the aforementioned seminal Canadian article. Expert historians and international scientists have recognized that the pancreatic extract that Paulescu called pancreina and that obtained by Banting and Best, insulin, were very similar. The October 1923 award of the Nobel Prize in Physiology or Medicine to FG Banting and JJR Macleod ignored Paulescu's scientific achievements in the treatment of experimental diabetes and rewarded the extraordinary advance of insulin treatment in human diabetes. B-At the end of August 2003, a few days before the date of the celebration at the Hôtel Dieu in Paris of the scheduled program of tribute to the scientific merits of NC Paulescu and his important contribution to the discovery of the antidiabetic hormone, convened by the Romanian Academy and the International Diabetes Federation, the Wiesenthal Foundation publicly accused the Romanian scientist of being an antisemite, an act that determined the cancellation of the announced events. The exhaustive investigation of the personal convictions and antisemitic behavior of Nicolae C. Paulescu has undoubtedly documented the Judeophobic ideology of the Romanian scientist, linked to his orthodox religious radicalism, manifested in multiple documents (mostly pamphlets) and interventions in collaboration with other relevant personalities of the Romanian intelligentsia of his time. Furthermore, Paulescu participated in the creation of political organizations of the most radical extreme right that played a fundamental role in the spread of antisemitism amongst the Romanian population and the university community

I‑European research, the cradle of the discovery of the antidiabetic hormone: the pioneer roles and the relevance of Oskar Minkowski and Eugène Gley

Acord transformatiu CRUE-CSICUTP en procés de revisióAims: The introduction of hormonal treatment in severe diabetes in 1922 represented a clinical and social impact similar to that of antibiotic therapy. In October 1923, the Assembly of the Karolinska Institute decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine to the Canadian Frederick Grant Banting and the Scottish John James Rickard Macleod, researchers at the University of Toronto (UT), for "the discovery of insulin a year before". A few weeks later, European and American researchers protested the decision. The controversy remains to this day. Methods: We have conducted a comprehensive review of primary and critical sources focused on theorganotherapy of animal and human diabetes mellitus since 1889, when Oskar Minkowski demonstrated the induction of experimental diabetes by total pancreatectomy in the dog, until the spring of 1923, when the Nobel Foundation had already received all the nominations for the award in Physiology or Medicine. Results: The in-depth analysis of all these sources revealed that Europe was the cradle of the discovery of the antidiabetic hormone. The discovery involved multiple research steps headed by a long list of key investigators, mainly European. Conclusion: Marcel Eugène Émile Gley was the frst to demonstrate the presence of the "antidiabetic principle" in extracts from "sclerosed" pancreas. The French physiologist pioneered the successful reduction of glycosuria and diabetic symptoms by the parenteral administration of pancreatic extracts to depancreatized dogs in experiments developed between 1890 and 1905, antedating insulin in two decades

Los expedientes de depuración del franquismo en el Hospital de Sant Pau

El 26 de gener de 1939 la ciutat de Barcelona va caure en poder de les tropes franquistes. Les noves autoritats no van perdre el temps i el 9 de febrer de 1939 van signar la Llei de Responsabilitats polítiques. Al dia següent, 10 de febrer, van proclamar la Llei de Depuració de Funcionaris Públics. Aquest treball es basa en l’estudi dels 252 Expedients de Depuració als quals van ser sotmesos els metges de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.El 26 de enero de 1939 la ciudad de Barcelona cayó en poder de las tropas franquistas . Las nuevas autoridades no perdieron el tiempo y el 9 de febrero de 1939 se firmó la Ley de Responsabilidades políticas y el día siguiente, el 10 de febrero, la Ley de Depuración de Funcionarios Públicos . Este trabajo se basa en el estudio de los 252 Expedientes de Depuración a los que tuvieron que someterse los médicos del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Hipovitaminosis D y obesidad. Relación con el grado de obesidad y el síndrome metabólico

En 343 sujetos con sobrepeso u obesidad demostramos la existencia de una relación inversa entre los niveles (r -0,403, p 40 Kg/m2. Asimismo, los pacientes con síndrome metabólico tenían niveles de calcidiol inferiores (43,35 ± 29,01 nmol/L y 55,26 ± 29,6 nmol/L) y presentaban una mayor prevalencia de hipovitaminosis D, independientemente del grado de obesidad. Estos datos sugieren, que como ocurre para otras comorbilidades asociadas con la obesidad, la distribución de la adiposidad parece desarrollar un papel en el estado de la vitamina D.En 343 subjectes amb sobrepès o obesitat demostrem l'existència d'una relació inversa entre els nivells (r -0,403, p 40 Kg/m2. A més a més, els pacients amb síndrome metabòlica tenien nivells de calcidiol inferiors (43,35 ± 29,01 nmol/L i 55,26 ± 29,6 nmol/L) i presentaven una major prevalença de d'hipovitaminosi D, independentment del grau d'obesitat. Aquestes dades suggereixen que, com succeeix amb altres comorbiditats associades a l'obesitat, la distribució del greix sembla jugar un paper en l'estat de la vitamina D

Alteraciones en la glucemia después del parto en mujeres controladas por Diabetes Gestacional en la consulta de Endocrinología del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia

El present estudi és de tipus observacional, descriptiu i analític, retrospectiu i longitudinal. Pretén analitzar-ne en dones del departament de Salut 6 de la Comunitat Valenciana diagnosticades de diabetis gestacional, la alteració en la tolerancia a la glucosa en una mitjana d'1,5 anys després del part. La mostra presa va ser de 128 pacients. El 22, 66% va mostrar alteració glucèmica postpart; les dones amb antecedents familiars de diabetis eren més jóvens (32,06 front a 34,93, amb p=0,04).Ninguna dona tractada amb dieta va desenvolupar diabetis; de les tractades amb insulina ho va fer el 8,16% (p=0,02) i tenien major glucèmia basal (p=0,048).El presente estudio es de tipo observacional, descriptivo y analítico, retrospectivo y longitudinal. Pretende analizar en mujeres del departamento de Salud 6 de la Comunidad Valenciana diagnosticadas de diabetes gestacional, la alteración en la tolerancia a la glucosa en una media de 1,5 años tras el parto. La muestra tomada fue de 128 pacientes. El 22, 66% mostró alteración glucémica postparto; las mujeres con antecedentes familiares de diabetes eran más jóvenes (32,06 frente a34,93, con p=0,04).Ninguna mujer tratada con dieta desarrolló diabetes; de las tratadas con insulina lo hizo el 8,16%(p=0,02) y tenían mayor glucemia basal (p=0,048)

Control glucémico y prevalencia de complicaciones a los 20 años de evolución en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 sometidos a terapia intensiva desde el debut

Dels pacients amb DM1 diagnosticats entre 1985-1994 en el nostre centre, vàrem seleccionar 147 amb seguiment ininterromput des del debut i durant més de 10 anys. Vàrem revisar les dades registrades anualment relacionades amb el tractament, control glicèmic i risc cardiovascular, amb els objectius d'avaluar el Grau de control, l'existència de factors predictors, la prevalença de complicacions tardanes i la seva relació amb el control glucèmic. Vàrem objectivar que la insulinoteràpia intensiva permetia mantenir un control glucèmic adequat, i que el grau de control a l'any del diagnòstic predeia el control posterior. La prevalença de complicacions va ser inferior a la descrita prèviament.De los pacientes con DM1 diagnosticados entre 1985-1994 en nuestro centro, seleccionamos 147 con seguimiento ininterrumpido desde el debut y durante más de 10 años. Revisamos los datos registrados anualmente relacionados con el tratamiento, control glucémico y riesgo cardiovascular, con los objetivos de evaluar el grado control, la existencia de factores predictores, la prevalencia de complicaciones tardías y su relación con el control glucémico. Objetivamos que la insulinoterapia intensiva permitía mantener un control glucémico adecuado, y que el grado de control al año del diagnóstico predecía el control posterior. La prevalencia de complicaciones fue inferior a la descrita previamente

Disseny i validació d'una plataforma de telemedicina de suport al tractament de pacients amb diabetis tipus 1 : iDOSING

La diabetis tipus 1 és una malaltia crònica que condiciona una disminució de la qualitat i esperança de vida de les persones que la pateixen. Últimament han aparegut avenços tecnològics que poden millorar aquests paràmetres, però a costa de generar un gran volum d'informació difícil d'interpretar per part dels professionals amb l'assistència presencial actual. En aquest context hem creat i validat una plataforma telemèdica (iDosing) dissenyada per millorar la interacció metge-pacient i al mateix temps facilitar la interpretació de la informació generada pels pacients, per part dels metges; augmentant el rendiment terapèutic i el control glucèmi

The Association of Hypovitaminosis D with the Metabolic Syndrome Is Independent of the Degree of Obesity

Background. It remains uncertain whether the metabolic syndrome (MS) or insulin resistance contribute to the association between vitamin D deficiency and obesity. Methods. We conducted a cross-sectional survey of 343 subjects who were overweight or obese. We analyzed anthropometric data and the presence or absence of MS. Additionally, we determined 25-hydroxyvitamin D (25OHD) and insulin concentrations, and the HOMA index was calculated. Chi-square test,Mann-Whitney U test, Student's t -tests,and logistic regression analysis were used. Results. The mean age of the patients was 42 ± 11 years, and 65.9% were women. The mean BMI was 34.7 ± 8.3 kg/m 2 and 25(OH)D levels were 53.7 ± 29.8 nmol/L. Forty-six patients (13.4%) had MS. Vitamin D status was associated with the degree of obesity, especially with a BMI > 40 kg/m 2. Patients with MS had lower levels of 25(OH)D than patients without (43.3 ± 29.0 versus 55.3 ± 29.6 mmol/L, resp.), and the odds ratio for hypovitaminosis D was 2.7 (confidence interval (CI), 1.14-6.4) (P =.023) for patients with MS versus patients without MS, irrespective of the degree of obesity. Conclusions. Our data confirm the association between vitamin D and MS and suggest that this association is independent of the degree of obesity

Organoterapia de la diabetes mellitus (1889-1923): la controversia de prioridades en torno al descubrimiento de la hormona antidiabética

La introducción del tratamiento hormonal en la diabetes grave en 1922 representó un impacto clínico-social similar al de la antibioterapia. En octubre de 1923 la Asamblea del Instituto Karolinska decidió premiar con el Nobel de Fisiología o Medicina al canadiense Frederick Grant Banting y al escocés John James Rickard Macleod, investigadores de la Universidad de Toronto (UT), por “el descubrimiento de insulina un año antes”. Transcurridas pocas semanas, investigadores europeos y estadounidenses protestaron la decisión. La polémica permanece hasta la actualidad. En septiembre de 2005, la European Association for the Study of Diabetes (EASD) organizó el simposio internacional Who Discovered Insulin? para presentar y debatir las contribuciones más relevantes en el descubrimiento de la hormona antidiabética (el autor de esta tesis fue uno de los conferenciantes). Estaba planeado que el simposio acabara con una votación de los asistentes y una declaración pública, dirigida a la comunidad científica, sobre la prioridad en el descubrimiento. Sin embargo, la última ponencia generó una confusión general entre los asistentes, al denunciar el antisemitismo radical de uno de los científicos pioneros. Como resultado, se suspendió el debate, la votación y la declaración oficial. Este acontecimiento singular, mi participación en el evento y mi prolongada dedicación clínica y académica a la diabetes me motivaron a emprender la investigación objeto de esta tesis. Hemos considerado en nuestro trabajo las contribuciones referentes al análisis sobre la prioridad del descubrimiento científico de Robert K. Merton, Michael Strevens, Ronald D. Vale y Anthony Hyman. Merton estableció en 1957 la regla de prioridad como el crédito otorgado a un sujeto, o a un grupo de individuos, que puedan demostrar ser los primeros en un descubrimiento, mediante publicación original con fecha de aceptación, o fecha de envío de una solicitud de patente conseguida con éxito. Hemos realizado una revisión exhaustiva de las principales fuentes primarias y la bibliografía crítica disponible sobre la organoterapia de la diabetes mellitus, experimental y humana, desde el año 1889, fecha en la que Oskar Minkowski demostró la inducción de diabetes experimental mediante la pancreatectomía completa en el perro; hasta el comienzo de la primavera de 1923, fecha en la que la Fundación Nobel ya había recibido todas las nominaciones para el galardón en Fisiología o Medicina. Hemos identificado a tres investigadores europeos que cumplían la regla de prioridad: Marcel Eugène Émile Gley (1857-1930), Georg Ludwig Zülzer (1870-1949) y Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931). E. Gley demostró la presencia del “principio antidiabético” en el extracto pancreático (EP) y la reducción de la glucosuria tras su administración parenteral en perros sometidos a pancreatectomía total (París, 1891-1905). G. L. Zülzer observó reducción variable de la glucosuria en perros pancreatectomizados (1906). En al menos seis pacientes con diabetes consiguió disminuir la glucosuria mediante el tratamiento con EP. En un niño con diabetes grave pudo eliminar la cetonuria, además de reducir la glucosuria, con la administración intermitente del EP por vía intravenosa; al no disponer de más extracto activo el paciente fue dado de alta y murió semanas después (1907). Zülzer obtuvo patente alemana (1908), inglesa (1909) y estadounidense (1912) para su preparado de hormona antidiabética que denominó acomatol. Las manifestaciones colaterales adversas (fiebre, rigidez muscular, estomatitis) impidieron su utilización generalizada en la clínica. En el intervalo 1913-1914 Zülzer y el ingeniero químico Camille-Reuter (Hoffman-La Roche) consiguieron eliminar la toxicidad y aumentar la potencia del preparado glandular, llegando a generar hipoglucemias severas en el perro. En agosto de 1914, declarada la Primera Guerra Mundial, Zülzer fue reclutado por el ejército alemán como médico militar. Hoffman-La Roche decidió suspender la financiación el proyecto. Zülzer, de ascendencia judía, víctima años después de la represión nacionalsocialista, no pudo desarrollar su carrera académica y se exilió en 1934. N. C. Paulescu, prestigiado fisiólogo rumano, tuvo que cerrar su laboratorio de investigación entre 1916 y 1920 y permanecer oculto esos años por razones políticas. Describió un procedimiento experimental de pancreatectomía con/sin esplenectomía muy eficaz y un EP original en solución salina con el que demostró en doce experimentos su elevada actividad antidiabética, causante de hipoglucemia en el animal sano. Investigó sus efectos sobre las concentraciones de glucosa, urea y cuerpos cetónicos en sangre y orina. Demostró que la cuantía del descenso glucémico dependía de la dosis de EP administrada. Los experimentos control (con suero salino, tejido esplénico, nucleinato sódico) mostraron resultados negativos (1920-1921). Obtuvo para su preparado hormonal pancreina y su proceso de producción la patente rumana (1922). Como en el caso de acomatol, la pancreina no se utilizó en la clínica por los efectos colaterales asociados. Entre mayo de 1921 y 1922, las investigaciones realizadas por el equipo dirigido por John James Rickard Macleod (1876-1935) en el departamento de Fisiología de la Universidad de Toronto (UT) demostraron las acciones del EP sobre la hiperglucemia inducida en el conejo por procedimientos diversos (piqûre, inyección subcutánea de adrenalina, monóxido de carbono, asfixia mecánica), sobre los depósitos de glucógeno en hígado y otros tejidos, sobre la excreción de cuerpos cetónicos y cociente respiratorio en perros sanos y con diabetes experimental investigados en jaulas metabólicas. Estudios sobre la acción hipoglucemiante del EP permitieron definir la unidad fisiológica de insulina. El 12 de enero de 1922, James Bertrand Collip (1892-1965), investigador visitante en año sabático en la UT, consiguió eliminar las impurezas del EP mediante la precipitación selectiva de la hormona antidiabética con alcohol etílico al 95%. El tratamiento diario continuado con el “extracto de Collip” eliminó la glicosuria y cetonuria, sin efectos adversos colaterales, de Leonard Thompson, adolescente con diabetes grave, primer paciente diabético tratado con éxito en el Toronto General Hospital (TGH). La Oficina de Patentes de EE.UU. no asignó la propiedad a la UT hasta octubre de 1923. El 3 de mayo de 1922 J. J. R. Macleod proclamó oficialmente el descubrimiento del EP purificado, que denominó insulina, ante la asamblea de la Association of American Physicians, en Washington D.C. En el verano del mismo año, trabajando en solitario, Macleod realizó experimentos con peces elasmobranquios y teleósteos que demostraron la evidencia directa (por vez primera en la literatura) de la producción exclusiva de la hormona antidiabética por el islote de Langerhans. En septiembre de 1923 George B. Walden, químico investigador de Eli Lilly & Co. desarrolló un procedimiento de purificación isoeléctrica para la insulina que permitió aumentar la potencia y estabilidad del preparado hormonal y su producción a gran escala. El Comité de Insulina de la UT y la dirección de la empresa Lilly acordaron compartir la propiedad intelectual de la patente de Walden a cambio de incluir todas las patentes de insulina en un repositorio común para ambas instituciones. Antes de finalizar el año 1922, más de cincuenta pacientes habían recibido el beneficio extraordinario que representó el tratamiento insulínico, gracias a la experta actuación clínica de Walter Ruggles Campbell y Andrew Almon Fletcher, consultores responsables de la Unidad de Diabetes del Departamento de Medicina del Toronto TGH y la UT. En la primavera de 1923 el tratamiento ya se había extendido a más de un millar de pacientes diabéticos en unas sesenta clínicas de Canadá y EE.UU. La cúpula política de los gobiernos de Canadá y Ontario y varias instituciones académicas (UT, Canadian Medical Association -CMA-) decidieron desde los primeros meses de 1923 orquestar una campaña dirigida a otorgar el crédito máximo del descubrimiento de la insulina a F. G. Banting, héroe canadiense de la Primera Guerra Mundial, al que colmaron de honores, compensaciones económicas y cargos académicos, relegando a J. J. R. Macleod, emigrante escocés de carácter introvertido. El 23 de marzo de 1923 la CMA resuelve que “el aislamiento por F. G. Banting y C. H. Best de una sustancia propuesta como la secreción interna del páncreas, denominada insulina, tuvo lugar durante el verano del año académico 1921 en la UT” (Bliss, 2007; p. 214). A finales de 1922, el fisiólogo F. Roberts (Universidad de Cambridge) critica seriamente el primer artículo publicado por Banting y Best en marzo de 1922 (que no quiso firmar Macleod), aduciendo que “los experimentos estuvieron mal diseñados, mal conducidos y mal interpretados”, y que la “idea central” de Banting (la ligadura de los conductos pancreáticos para preservar la secreción interna), aparte de resultar inútil, no era original. Diversos investigadores (J. Pratt, I. Murray, Michael Bliss, entre otros) coinciden en la valoración de que el EP de Banting y Best no demostró ventaja alguna sobre los elaborados años antes por Zülzer y Paulescu. En 1928 Macleod abandona Toronto y se incorpora con honores a la Cátedra de Fisiología de la Universidad de Aberdeen, su alma mater. Falleció en 1935. Banting murió en 1941, víctima de un accidente de aviación al cruzar el Atlántico, como responsable del gobierno canadiense de una operación secreta de inteligencia militar durante la Segunda Guerra Mundial. C. H. Best fue encumbrado con 29 años de edad a la cátedra de Fisiología y dirección del Departamento de Investigación Banting-Best de la UT. Obsesionado por un deseo de reconocimiento público como descubridor de la insulina, utilizó su natural afabilidad y simpatía, la amistad con personalidades influyentes de la diabetología en Canadá, Estados Unidos y Europa y su participación destacada en las más importantes sociedades científicas, para falsear la historia del descubrimiento de la hormona antidiabética. Convenció a las autoridades de la UT de mantener en secreto durante 56 años el relato personal de J. J. R. Macleod, escrito en septiembre de 1922, sobre los acontecimientos en la UT en torno a las actividades desarrolladas en el Departamento de Fisiología desde mayo de 1921. Gracias a las investigaciones de historiadores de la medicina y otros académicos (R. P. Hudson, D. Campbell, L. G. Stevenson y, muy especialmente, M. Bliss) ha sido posible desmontar el mito de Banting y Best, versión distorsionada del descubrimiento de la hormona antidiabética, mantenida durante muchos años y todavía aceptada por buena parte de instituciones y asociaciones relacionadas con la diabetes. Así, por ejemplo, la UT ha celebrado en abril de 2021 el centenario del descubrimiento de la insulina. El anuncio oficial del evento, de amplísima difusión, exhibió una fotografía de F. G. Banting en compañía del estudiante de postgrado Charles H. Best (a quien no se adjudicó el Nobel), ignorando a J. J. R. Macleod, el segundo laureado y director del grupo investigador. Los resultados de esta tesis demuestran: a) Que la prioridad en el descubrimiento de la hormona antidiabética corresponde a los investigadores europeos E. Gley (1900), G. Zülzer (1908) y N.C. Paulescu (1921). b) Que factores de índole socio-económica y política relacionados con las consecuencias de la Primera Guerra Mundial y el periodo entreguerras retrasaron el proceso de purificación de la hormona antidiabética en Europa. c) Que el científico canadiense J. B. Collip, de la Universidad de Alberta, temporalmente asimilado al equipo investigador de la UT, y el químico e investigador estadounidense G. B. Walden, contando con la experta colaboración y perspectivas de la empresa farmacéutica Eli Lilly, fueron los principales autores del proceso de purificación de la hormona antidiabética. d) Que la decisión del Comité Nobel y el Instituto Karolinska sobre la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 ignoró o infravaloró la investigación realizada en Europa sobre el descubrimiento de la hormona antidiabética. e) Que la evidencia científica, reflejada en la heurística de esta tesis doctoral, permite aseverar que la investigación básica llevada a cabo por el Departamento de Fisiología la UT y dirigida por J. J. R. Macleod, en conjunción con la investigación clínico-terapéutica del Departamento de Medicina de la UT, dirigida por D. A. Graham, hicieron posible en un tiempo absolutamente récord el tratamiento con éxito de los primeros pacientes de una enfermedad hasta entonces letal.The introduction of hormonal treatment in severe diabetes in 1922 represented a clinical and social impact similar to that of antibiotherapy. In October 1923 the Assembly of the Karolinska Institute decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine to the Canadian Frederick Grant Banting and the Scottish John James Rickard Macleod, researchers at the University of Toronto (UT), for "the discovery of insulin a year before". A few weeks later, European and American researchers protested the decision. The controversy remains to this day. In September 2005, the European Association for the Study of Diabetes (EASD) organized the international symposium Who Discovered Insulin? to present and discuss the most relevant contributions in the discovery of the antidiabetic hormone (the author of this thesis was one of the lecturers). The symposium was planned to end with a vote by attendees and a public statement, addressed to the scientific community, on the priority of the discovery. However, the last presentation generated a general confusion among attendees, in denouncing the radical anti-Semitism of one of the pioneering scientists. As a result, the debate, the vote and the official statement were suspended. This unique event, my participation in the symposium and my life-long dedication to endocrinology and diabetes research and treatment motivated me to undertake the research that is the subject of this thesis. We have considered the contributions concerning the analysis on the priority of scientific discovery by Robert K. Merton, Michael Strevens, Ronald D. Vale and Anthony Hyman. Merton established in 1957 the priority rule as the credit given to a subject, or a group of individuals, who can prove to be the first in a discovery, by the original publication with date of acceptance, or date of submission of a successful patent application. We have conducted a comprehensive review of the main primary and secondary sources available on the organotherapy of experimental and human diabetes mellitus since 1889, when Oskar Minkowski demonstrated experimental diabetes induction by total pancreatectomy in the dog; until the beginning of the spring of 1923, when the Nobel Foundation had already received all the nominations for the award in Physiology or Medicine. We have identified three European researchers who fulfilled the priority rule: Marcel Eugène Émile Gley (1857-1930), Georg Ludwig Zülzer (1870-1949) and Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931). E. Gley demonstrated the presence of the "antidiabetic principle" in pancreatic extract (PE) and the reduction of glucosuria after the parenteral administration of the PE in dogs subjected to total pancreatectomy (Paris, 1891- 1905). G. L. Zülzer observed the reduction of glucosuria in pancreatectomized dogs (1906). In at least six patients with diabetes, glucosuria was reduced by treatment with PE. In a child with severe diabetes he was able to eliminate ketonuria, in addition to reducing glucosuria, with intermittent administration of intravenous PE; since no more active extract was available, the patient was discharged and died weeks later (1907). Zülzer obtained German (1908), English (1909) and American (1912) patents for his antidiabetic hormone preparation, which he called acomatol. Adverse collateral manifestations (fever, muscular stiffness, stomatitis) prevented its widespread use in the clinic. In 1913-1914 Zülzer and chemical engineer Camille-Reuter (Hoffman-La Roche) managed to eliminate toxicity and increase the power of the glandular preparation, leading to severe hypoglycemias in the dog. In August 1914, during the First World War, Zülzer was recruited by the German army as a military doctor. Hoffman-La Roche decided to suspend funding for the project. Zülzer, of Jewish descent, years after victim of the National Socialist repression, was unable to develop his academic career and went into exile in 1934. N. C. Paulescu, a renowned Romanian physiologist, had to close his research laboratory between 1916 and 1920 and remain hidden for political reasons. He described a very effective experimental procedure of pancreatectomy with/without splenectomy and an original EP in saline solution with which he demonstrated in twelve experiments its high anti-diabetic activity, causing hypoglycemia in the healthy animal. He investigated its effects on blood and urine concentrations of glucose, urea and ketones. He demonstrated that the glycemic reduction depended on the dose of PE administered. Control experiments (with saline, splenic tissue and sodium nucleinate) showed negative results (1920-1921). He obtained a Romanian patent (1922) for his hormonal preparation pancreina and for its production process. As in the case of acomatol, pancreina was not used in the clinic due to the associated side effects. Between May 1921 and 1922, research conducted by the team led by John James Rickard Macleod (1876-1935) in the Department of Physiology of the University of Toronto (UT) demonstrated the actions of the PE on rabbit-induced hyperglycemia by various procedures (piqûre, subcutaneous injection of adrenaline, carbon monoxide, mechanical asphyxia), on glycogen deposits in liver and other tissues, on the excretion of ketone bodies and respiratory quotient in healthy dogs with experimental diabetes investigated in metabolic cages. Studies on the hypoglycemic action of PE permitted to define the physiological unit of insulin. On 12 January 1922, James Bertrand Collip (1892-1965), visiting researcher on sabbatical at the UT, succeeded in removing impurities from the PE by selective precipitation of the antidiabetic hormone with 95% ethyl alcohol. Treatment with "Collip’s extract" eliminated glycosuria and ketonuria, without adverse side effects, in Leonard Thompson, a teenager with severe diabetes, first diabetic patient successfully treated at the Toronto General Hospital (TGH). The U.S. Patent Office did not assign ownership of the patent to the UT until October 1923. On May 3, 1922, J. J. R. Macleod officially proclaimed the discovery of the purified EP, which he called insulin, before the assembly of the Association of American Physicians, in Washington, D.C. In the summer of the same year, working alone, Macleod conducted experiments with elasmobranchial and teleosts fishes that demonstrated direct evidence (for the first time in the literature) of the exclusive production of the antidiabetic hormone by the islet of Langerhans. In September 1923, George B. Walden, research chemist at Eli Lilly & Co. developed an isoelectric purification procedure for insulin that increased the potency and stability of the hormone preparation and made possible its large scale production. The UT Insulin Committee and Lilly managers agreed to share the intellectual property of Walden’s patent in exchange for including all insulin patents in a common repository for both institutions. By the end of 1922, more than fifty patients had received the extraordinary benefit of insulin treatment, thanks to the expert clinical performance of Walter Ruggles Campbell and Andrew Almon Fletcher, responsible for the Diabetes Unit of the Department of Medicine of the TGH and the UT. By the spring of 1923, more than a thousand patients with diabetes had been treated with insulin at sixty clinics in Canada and the United States. The political leadership of the governments of Canada and Ontario and several academic institutions (UT, Canadian Medical Association -CMA-) decided from the first months of 1923 to orchestrate a campaign aimed at granting maximum credit for the discovery of insulin to F. G. Banting, Canadian hero of the First World War, who was granted with honors, economic compensations and academic positions, relegating J. J. R. Macleod, an introverted Scottish emigrant. On March 23, 1923, the CMA resolved that "the isolation by F. G. Banting and C. H. Best of a proposed substance such as the internal secretion of the pancreas, called insulin, took place during the summer of academic year 1921 at the UT" (Bliss, 2007; p. 214). In late 1922, physiologist F. Roberts (Cambridge University) severely criticized the first article published by Banting and Best in March 1922 (which Macleod refused to sign), arguing that "the experiments were badly designed, misled and misinterpreted", and that Banting’s "central idea" (the ligature of the pancreatic ducts to preserve the internal secretion), apart from being useless, was not original. Several researchers (J. Pratt, I. Murray, Michael Bliss, among others) agree in the assessment that Banting and Best’s EP did not show any advantage over the extracts elaborated years before by Zülzer and Paulescu. In 1928 Macleod left Toronto and joined the Chair of Physiology at the University of Aberdeen, his alma mater. He died in 1935. Banting die